В геноме научились искать хромосомные перестройки
В микроскопическом ядре каждой клетки нашего организма упакована цепочка ДНК длиной в 1,5 метра, а чтобы туда поместиться, она во много раз складывается. В последнее десятилетие с помощью новой технологи Hi-C было показано, что ДНК в ядре разделена на отдельные «клубки» — топологические домены, которых в клетке насчитывается около двух тысяч. Оказалась, что такая пространственная организация ДНК очень консервативна, она похожа у многих организмов и остается неизменной в течение сотен миллионов лет.
Как сообщает «Наука в Сибири», есть впечатляющие примеры, когда крупные геномные мутации вызывают развитие наследственных заболеваний и онкологии именно из-за нарушения 3D-организации генома. В эволюционном ряду такая трёхмерная организация очень консервативна: если что-то сохраняется миллионы лет, значит, оно несёт какую-то важную функцию. Но какую именно? Эксперименты по изучению 3D-организации генома можно разделить на два типа.
Первый исходит от конкретной болезни: пациента или группу пациентов с определенным нарушением исследуют на предмет того, что у них изменилось в пространственной укладке ДНК и мутации в каких генах за это ответственны. Найденные патологии воспроизводят на мышах или на клеточных моделях. Опыты показывают: развитие болезни действительно связано с «поломками» в 3D-организации генома, из-за которых нарушилась работа определенного гена.
К примеру, один ген отвечает за рост сосудов в плаценте, другой, находящийся рядом, — за транспорт питательных веществ внутри клеток. В трёхмерном пространстве между ними находится регулятор, который не дает им контактировать друг с другом. В экспериментах на мышах ученые ломали границы между этими двумя генами, но подопытные не демонстрировали абсолютно никаких нарушений в своем поведении — они жили, размножались, были абсолютно здоровыми.
У исследователей есть разные гипотезы, почему не закрепляются мутации, позволяющие контактировать этим генам. Нарушения могут проявляться в каких-то особенных ситуациях, или поломки 3D-организации могут компенсироваться работой каких-то других механизмов, либо пространственная организация ДНК важна не столько для работы генов, сколько для устранения их поломок. В ходе исследования трёхмерной организации генома ученые наткнулись на интересный факт.
Если два участка в геноме находятся близко друг к другу в линейной молекуле ДНК, то и в 3D-пространстве их далеко друг от друга «растащить» невозможно. Эту особенность можно использовать для диагностики крупных хромосомных перестроек. Проблема в том, что в отличие от точечных мутаций, такие перестройки технологически очень сложно находить, а количество их в геномах огромное – порядка 4500.
Сибирские учёные придумали метод, который на основе профилирования 3D-организации позволяет находить эти перестройки. Когда в геноме два очень далеких района оказываются близко, это сильно меняет структуру трёхмерных контактов. Метод основан на секвенировании и анализе 3D-организации, и уже сейчас он может иметь полезные практические применения. Патологии вроде болезни Альцгеймера обычно возникают из-за совпадения целого спектра генетических причин и их взаимодействия со средой.
Похоже, болезнь складывается из комбинации сотен или тысяч отдельных часто встречающихся вариантов, выявляя которые, можно попытаться диагностировать меньшую или большую предрасположенность к ней. Кроме того, такие данные могут быть полезны при планировании семьи. Если у ребенка есть врождённая патология, можно будет понять, чем она вызвана, составить прогноз, как будет развиваться болезнь и попробовать как-то облегчить симптомы.