Ученые Рокфеллеровского университета впервые подобрались к пониманию механизма работы антидепрессантов класса СИОЗС. Их результаты, опубликованные на прошлой неделе в журнале Neuron, возможно, позволят разработать новые препараты — которые будут работать не только безопасней, но и быстрей.
Новые антидепрессанты: быстрые и безопасные?

За последние 30 лет такие препараты как флуоксетин или сертралин — всемирно известные селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) — позволили миллионам людей избавиться от тяжкого бремени депрессии и зажить полноценной жизнью.

Антидепрессанты класса СИОЗС допускают большее число нервных клеток к серотонину, веществу, помогающему мозгу регулировать определенные эмоциональные состояния. До сих пор ученые точно не знали, как работает такой препарат, восстанавливая «химию» мозга, и поэтому не понимали, каким образом его можно улучшить.

Лучиан Медриан (Lucian Medrihan), научный сотрудник лаборатории Пола Грингарда (нобелевского лауреата в области нейробиологии), ведущий специалист исследования, пояснил, в чем главный недостаток современных антидепрессантов. Принимая их, большинство людей испытывает ощутимый положительный эффект лишь спустя значительное время терапии. При этом данные препараты могут вызывать широкий спектр побочных эффектов — включая тошноту, головокружение, набор веса и т. д.

Главная идея СИОЗС в целом понятна ученым. Когда нейрон высвобождает серотонин, он, как, правило, захватывает избыточное количество нейромедиатора, не давая ему задерживаться там, где встречаются 2 нейрона. Препараты вмешиваются в этот процесс, существенно продляя действие сигнала, увеличивая количество серотонина в синаптической щели.

Что происходит дальше, ученые понимают недостаточно хорошо. Это связано со сложностью устройства нашего мозга. Так, мы не знаем, как нейрон отреагирует на нейромедиатор, отметил Йотам Саги (Yotam Sagi), главный научный сотрудник лаборатории. Существует 14 типов серотониновых рецепторов — они представлены в различных комбинациях в различных нейронах. Это и является главным препятствием.

Медриан и Саги решили изучить первые шаги действия антидепрессанта на молекулярном уровне. Сузив область исследования, они сосредоточились на зубчатой извилине и на нейронах, выбрасывающих холецистокинин (на них, по всей видимости, влияет действие антидепрессантов).

При помощи специальной техники (translating ribosome affinity purification), разработанной в Рокфеллеровском университете Натаниэлем Хайнцом и Грингардом, Саги смог идентифицировать серотониновые рецепторы на содержащих холецистокинин нейронах. По его словам, обнаружилось 2 типа рецепторов: 1-ый, названный 5-HT2A, отвечает за длительный эффект от СИОЗС; другой же, HT1B, опосредствует их активацию.

Далее, Медриан провел серию сложных экспериментов, чтобы посмотреть, возможно ли воспроизвести реакцию на СИОЗС у мышей посредством манипуляций с нейронами холецистокинина. Он блокировал активность данных клеток с помощью хемогенетики (техники, позволяющей «включать» и «выключать» нейроны по желанию) и поместил крошечные электродные панели внутрь мозга мыши. После этого он начал отслеживать возбуждение других нейронов в зубчатой извилине.

Результаты были следующими: когда мышиные нейроны, содержащие холецистокинин, блокировались, возбуждались те же проводящие нейронные пути, что опосредствовали реакцию на СИОЗС. Воздействуя на данные клетки, ученые, по всей видимости, воссоздали более быструю, похожую на действие флуоксетина реакцию — без использования самого препарата.

Ученые также провели поведенческие эксперименты. Они поместили мышь в бассейн и начали отслеживать ее «плавательные модели». Оказалось, что, когда на короткое время ее нейроны холецистокинина успокаивались, она плыла с особым энтузиазмом — так обычно плыли мыши, получавшие флуоксетин.

Пол Грингард подчеркнул особую значимость исследования. По его словам, очень важно было определить — среди мириад нейронов — те, на которые оказывают воздействие антидепрессанты. Грингард также отметил, что будущая фармакологическая терапия, по всей видимости, будет менее долговременной; она также должна вызывать меньше побочных эффектов.

С текстом исследования можно ознакомиться по ссылке.