Невидимый фронт: в поисках лекарства от коронавируса
Геном коронавируса SARS-CoV-2 содержит лишь около 3000 звеньев-оснований. Его короткая молекула РНК кодирует всего 29 белков и протеинов, которых оказалось вполне достаточно для того, чтобы изменить жизнь глобальной человеческой цивилизации. Простота и лаконичность этого набора инструментов оставляет мало «слабых мест» для противодействия.
Тем не менее, ученые и медики прикладывают к этому громадные усилия, и число посвященных коронавирусу исследований растет еще большими темпами, чем сама пандемия. Каждый кодирующий участок генома SARS-CoV-2, каждый его белок становится предметом самого пристального внимания, и уже более сотни различных препаратов проходят те или иные стадии тестирования.
С антибиотиками по-своему проще: эти вещества атакуют те компоненты байтери клеток, которые отличают их от клеток человека – небольшие прокариотические рибосомы, клеточные стенки и т.п. Вирусы же превращают в угрозу наши собственные клетки, и выделить их среди остальных намного сложнее. Впрочем, и мы не впервые встречаемся с подобной угрозой, и знаем, что прервать жизненный цикл вируса можно на двух ключевых этапах. Именно на них направлены средства от SARS-CoV-2, которые все человечество ждет с таким нетерпением.
Шаг 1: связывание. Мишень: S-белок
Похожие на булавы молекулы S-белка (от англ. spike, «шип») усеивают поверхность вирусных частиц, группируясь тройками. Именно их зыбкая тень под микроскопом напомнила ученым корону затменного Солнца, дав название группе коронавирусов. S-белок имеется и у родственных SARS-CoV-2 возбудителей атипичной пневмонии (SARS) и ближневосточного респираторного синдрома (MERS).
Это позволяет использовать некоторые подходы, ранее разработанные для борьбы с этими вирусами. Так, уже с марта испытывается вакцина mRNA-1273 американской компании Moderna, оперативно созданная на основе уже имевшейся вакцины против MERS. Она представляет собой небольшой фрагмент кодирующей РНК, которая запускает производство отдельных деталей S-белка в организме.
Сами по себе они не несут никакой «вирусной» активности, но, если все работает как надо, – заставляют организм реагировать на появление неожиданного чужого белка, вырабатывая антитела. Связав, обездвижив и пометив частицу патогена, они делают его легко мишенью для пожирающих все лимфоцитов. Поэтому медики целого ряда стран пробуют лечить больных самым прямым способом, вводя им плазму крови переболевших COVID-19 пациентов вместе с уже готовыми антителами.
Шаг 2: проникновение. Мишень: TMPRSS2
S-белки связываются с рецепторами ACE2, расположенными на поверхности некоторых клеток и в норме предназначенными для связывания гормона ангиотензина. Любопытно, что в отличие от других коронавирусов, ген S-белка у SARS-CoV-2 несет небольшую вставку из 12-ти звеньев-нуклеотидов. Предполагается, что это повышает его сродство к АСЕ2, делая этот вирус особенно заразным.
Однако прикрепиться к клеточной мембране – еще полдела: вирусу необходимо доставить свой геном внутрь. Для этого S-белок проходит небольшое превращение, используя собственные ферменты организма, – трансмембранные протеазы TMPRSS2. Они разрезают и активируют его, открывая фрагмент белка, который запускает слияние оболочек вируса и клетки. Как только это произойдет – враг оказывается внутри.
Неудивительно, что одним из направлений возможной антивирусной терапии может стать подавление работы TMPRSS2. По-видимому, именно на этот фермент воздействует известный противомалярийный препарат гидроксихлорохин: лабораторные эксперименты показывают, что он препятствует активацию S-белка. Проходят испытания ингибиторы протеаз, который также подавляют TMPRSS2 и уже были одобрены для лечения SARS – «атипичной пневмонии».
Шаг 3: репликация. NSP12 и другие
После того как вирусная РНК оказалась внутри, клеточные системы не отличают ее от собственной, берут в работу и начинают производить белки захватчика с тем же усердием, с каким до сих пор синтезировали собственные. Этот процесс вовлекает уже куда больше молекул, предоставляя простор для маневра и множество мишеней для лекарственного воздействия.
Например, белок NSP12, который служит главным «ксероксом» вирусного генома, производя новые и новые копии ее РНК. Перспективный препарат ремдесивир нацелен именно на РНК-полимеразу NSP12, встраиваясь в ее активный сайт и блокируя, как неверный ключ, застрявший в замке. Стоит заметить, что это средство уже использовалось медиками в некоторых авральных ситуациях, хотя и не продемонстрировало большой эффективности и стопроцентной безопасности.
К NSP12 присоединяется целый ряд «вспомогательных» белков, которые упрощают размножение вируса в клетке и подавляющих ее внутренние механизмы защиты. «Нарезая» их из длинной полипептидной цепочки с помощью таких ферментов как NSP5, вирус получает полный набор своих паразитических инструментов. NSP- и ORF-белки нарушают утилизацию старых молекул и структур клетки, блокируют поры клеточного ядра, маскируют вирусную РНК от атак внутриклеточных ферментов и т.п. Функции некоторых из них остаются неизвестны, но, возможно, и они окажутся подходящими мишенями для наших контратак.
Последний шаг. Мишени: иммунитет
Если вирус уже давно захватил организм, если болезнь вовсю бушует, одной из главных опасностей для пациента становится его собственные средства защиты. Заражение заставляет клетки выделять цитокины – сигнальные молекулы, запускающие иммунный ответ. Наводняя организм в избыточных количествах, они способны вызвать серьезный «цитокиновый шторм»: иммунитет выходит из-под контроля и начинает беспорядочно повреждать собственные структуры организма.
Такое развитие событий далеко не уникально и свойственно множеству инфекционных заболеваний. Поэтому для лечения этих состояний наверняка подойдут уже имеющиеся препараты-иммуносупрессоры. Некоторые из них готовятся к испытаниям на больных COVID-19 или уже проходят такие тесты – например, анакинра, тоцизилумаб или руксолитиниб, которые применяются в лечении артрита.