Невидимый фронт: в поисках лекарства от коронавируса

Геном коронавируса SARS-CoV-2 содержит лишь около 3000 звеньев-оснований. Его короткая молекула РНК кодирует всего 29 белков и протеинов, которых оказалось вполне достаточно для того, чтобы изменить жизнь глобальной человеческой цивилизации. Простота и лаконичность этого набора инструментов оставляет мало «слабых мест» для противодействия.

Тем не менее, ученые и медики прикладывают к этому громадные усилия, и число посвященных коронавирусу исследований растет еще большими темпами, чем сама пандемия. Каждый кодирующий участок генома SARS-CoV-2, каждый его белок становится предметом самого пристального внимания, и уже более сотни различных препаратов проходят те или иные стадии тестирования.

С антибиотиками по-своему проще: эти вещества атакуют те компоненты байтери клеток, которые отличают их от клеток человека – небольшие прокариотические рибосомы, клеточные стенки и т.п. Вирусы же превращают в угрозу наши собственные клетки, и выделить их среди остальных намного сложнее. Впрочем, и мы не впервые встречаемся с подобной угрозой, и знаем, что прервать жизненный цикл вируса можно на двух ключевых этапах. Именно на них направлены средства от SARS-CoV-2, которые все человечество ждет с таким нетерпением.

Похожие на булавы молекулы S-белка (от англ. spike, «шип») усеивают поверхность вирусных частиц, группируясь тройками. Именно их зыбкая тень под микроскопом напомнила ученым корону затменного Солнца, дав название группе коронавирусов. S-белок имеется и у родственных SARS-CoV-2 возбудителей атипичной пневмонии (SARS) и ближневосточного респираторного синдрома (MERS).

Это позволяет использовать некоторые подходы, ранее разработанные для борьбы с этими вирусами. Так, уже с марта испытывается вакцина mRNA-1273 американской компании Moderna, оперативно созданная на основе уже имевшейся вакцины против MERS. Она представляет собой небольшой фрагмент кодирующей РНК, которая запускает производство отдельных деталей S-белка в организме.

Сами по себе они не несут никакой «вирусной» активности, но, если все работает как надо, – заставляют организм реагировать на появление неожиданного чужого белка, вырабатывая антитела. Связав, обездвижив и пометив частицу патогена, они делают его легко мишенью для пожирающих все лимфоцитов. Поэтому медики целого ряда стран пробуют лечить больных самым прямым способом, вводя им плазму крови переболевших COVID-19 пациентов вместе с уже готовыми антителами.

S-белки связываются с рецепторами ACE2, расположенными на поверхности некоторых клеток и в норме предназначенными для связывания гормона ангиотензина. Любопытно, что в отличие от других коронавирусов, ген S-белка у SARS-CoV-2 несет небольшую вставку из 12-ти звеньев-нуклеотидов. Предполагается, что это повышает его сродство к АСЕ2, делая этот вирус особенно заразным.

Однако прикрепиться к клеточной мембране – еще полдела: вирусу необходимо доставить свой геном внутрь. Для этого S-белок проходит небольшое превращение, используя собственные ферменты организма, – трансмембранные протеазы TMPRSS2. Они разрезают и активируют его, открывая фрагмент белка, который запускает слияние оболочек вируса и клетки. Как только это произойдет – враг оказывается внутри.

Неудивительно, что одним из направлений возможной антивирусной терапии может стать подавление работы TMPRSS2. По-видимому, именно на этот фермент воздействует известный противомалярийный препарат гидроксихлорохин: лабораторные эксперименты показывают, что он препятствует активацию S-белка. Проходят испытания ингибиторы протеаз, который также подавляют TMPRSS2 и уже были одобрены для лечения SARS – «атипичной пневмонии».

После того как вирусная РНК оказалась внутри, клеточные системы не отличают ее от собственной, берут в работу и начинают производить белки захватчика с тем же усердием, с каким до сих пор синтезировали собственные. Этот процесс вовлекает уже куда больше молекул, предоставляя простор для маневра и множество мишеней для лекарственного воздействия.

Например, белок NSP12, который служит главным «ксероксом» вирусного генома, производя новые и новые копии ее РНК. Перспективный препарат ремдесивир нацелен именно на РНК-полимеразу NSP12, встраиваясь в ее активный сайт и блокируя, как неверный ключ, застрявший в замке. Стоит заметить, что это средство уже использовалось медиками в некоторых авральных ситуациях, хотя и не продемонстрировало большой эффективности и стопроцентной безопасности.

К NSP12 присоединяется целый ряд «вспомогательных» белков, которые упрощают размножение вируса в клетке и подавляющих ее внутренние механизмы защиты. «Нарезая» их из длинной полипептидной цепочки с помощью таких ферментов как NSP5, вирус получает полный набор своих паразитических инструментов. NSP- и ORF-белки нарушают утилизацию старых молекул и структур клетки, блокируют поры клеточного ядра, маскируют вирусную РНК от атак внутриклеточных ферментов и т.п. Функции некоторых из них остаются неизвестны, но, возможно, и они окажутся подходящими мишенями для наших контратак.

Если вирус уже давно захватил организм, если болезнь вовсю бушует, одной из главных опасностей для пациента становится его собственные средства защиты. Заражение заставляет клетки выделять цитокины – сигнальные молекулы, запускающие иммунный ответ. Наводняя организм в избыточных количествах, они способны вызвать серьезный «цитокиновый шторм»: иммунитет выходит из-под контроля и начинает беспорядочно повреждать собственные структуры организма.

Такое развитие событий далеко не уникально и свойственно множеству инфекционных заболеваний. Поэтому для лечения этих состояний наверняка подойдут уже имеющиеся препараты-иммуносупрессоры. Некоторые из них готовятся к испытаниям на больных COVID-19 или уже проходят такие тесты – например, анакинра, тоцизилумаб или руксолитиниб, которые применяются в лечении артрита.