В каждой клетке человека — за исключением половых — есть 23 пары хромосом, в каждой из которых содержится от 1,7 до 8,5 см ДНК. Если вытянуть ДНК всех хромосом в цепочку, то ее длина составит около 2 м. Суммарная ДНК всех клеток организма наберет уже 20 млрд км — этого с запасом хватит на то, чтобы несколько десятков раз протянуть нить до Солнца и обратно. Остается лишь удивляться, с каким чудесным мастерством все это упаковано в клеточном ядре, размер которого измеряется в микрометрах.
Чудо упаковки: как сложена ДНК, или цепь длиной 20 миллиардов км

Аудиоверсия статьи:

ДНК не просто пассивно хранится, как пленка в кассете. Она должна постоянно работать и открывать информацию то одного, то другого участка цепочки для считывания белкам. В результате клетке приходится параллельно решать две практически взаимоисключающие задачи. Однако эволюция нашла весьма изящные подходы, и многие из них мы начинаем раскрывать лишь в последние годы. Сегодня в этой области регулярно происходят настоящие прорывы. Они не только многое объясняют на фундаментальном уровне, но и открывают дорогу для лечения старых болезней и создания новых лекарств.

Спагетти в желатине

К началу 1970-х уже было прекрасно известно, что основой наследственности является дезоксирибонуклеиновая кислота, ДНК. В 1953 году Джим Уотсон и Фрэнсис Крик открыли ее структуру, которая объяснила ключевой механизм копирования генетической информации: двойная спираль может разделяться, как застежка-молния, после чего на каждой нити синтезируется новая копия, так что в итоге получаются две двухспиральные молекулы.

Однако к тому времени уже почти сотню лет было известно, что в клеточном ядре, помимо ДНК, присутствует примерно равное по массе количество белков, которые вместе с нуклеиновой кислотой образуют некое «ядерное вещество» — хроматин. И если поначалу считалось, что именно белки служат носителями наследственной информации, то с выявлением истинной роли ДНК роль белков в хроматине оказалась совершенной загадкой.

Пытаясь выяснить функции этих белков, ученые из Королевского колледжа Лондона даже ставили эксперименты на модели, в которой роль ядра играл прозрачный контейнер с жидким желатином, а хроматином были вареные спагетти. Тщательно взбалтывая банку, британцы пытались рассмотреть возникновение на ее стенках структур, похожих на фрагменты реального ядра под микроскопом. Если верить авторам, иногда это даже почти получалось.

Ну а «вишенкой на торте» этих беспорядочных данных стало наблюдение Мориса Уилкинса — главы лаборатории, в которой работали Уотсон и Крик, — который показал, что с помощью рентгена в клеточных ядрах можно рассмотреть внутренние периодические структуры. Объяснить эти данные также не удавалось.

Курицы с Друри-Лейн

Когда в детективе набирается такое большое количество косвенных улик, на сцене должен появиться непревзойденный сыщик, желательно из Лондона, который сложит все кусочки мозаики в единую картину. Увы, в истории хроматина такого не нашлось, и выйти на разгадку ученым помогли жители не Бейкер-стрит, а Друри-Лейн.

Эта фешенебельная улица когда-то прославилась своими публичными домами, потом старейшим в Лондоне театром, а в будущем, возможно, останется известна своей ролью в истории науки. В 1970-х здесь располагался курятник факультета биофизики Королевского колледжа Лондона, и препараты куриной крови, которые получили Ада и Дональд Олинс, помогли раскрыть тайну хроматина. Оказалось, что если правильно подобрать режим экстракции ядерного материала из куриных красных кровяных телец, то можно поймать такой момент, когда ДНК уже большей частью распутана, но еще не полностью потеряла связанные с ней белки. Работая с кровью цыплят с Друри-Лейн, супруги Олинс рассмотрели такие препараты в электронный микроскоп и увидели характерную картину «бусин на нитке» — нить ДНК с регулярно нанизанными на нее комплексами белков. Эти бусины — нуклеосомы — оказались основой организации хроматина у всех ядерных организмов. 2.jpg

Катушки и бусины

Исследования будущего нобелевского лауреата Роджера Корнберга показали, что нуклеосомы похожи не столько на бусины, сколько на катушки. ДНК не продета сквозь них, а намотана вокруг комплекса, основу которого образуют гистоны. К тому времени они были известны ученым чуть ли не сотню лет. Было показано, что гистоны составляют бóльшую часть ядерных белков, что они очень устойчивы к внешнему воздействию и несут на поверхности положительные заряды. Но их роль в организации хроматина стала большим сюрпризом: убийцей оказался дворецкий.

Получалось, что проблему компактизации ДНК клетка решает примерно так же, как портные или кабелеукладчики, — наматывает ее на катушку. Только вместо одной большой используется очень много маленьких катушек, по одной штуке на каждые 200 оснований. На каждой нуклеосоме нить делает всего два витка, и отрицательно заряженная ДНК надежно связывается с положительными молекулами гистонов.

Это довольно неожиданное, но зато разумное решение: с одной стороны, маленькие катушки позволяют эффективно упаковать нуклеиновую нить, а с другой — между катушками остаются значительные участки «голой» ДНК, где с ней могут свободно взаимодействовать регуляторные белки. Такие свободные участки выступают в геноме в роли книжных закладок или меток, разделяющих сектора жесткого диска.

Наматывание на нуклеосомы позволяет «сжать» ДНК примерно в шесть-семь раз. Но на этом компактизация хроматина, конечно, не заканчивается: сами катушки соединяются друг с другом «стопками», торец к торцу. Только стопки нуклеосом в хроматине не идеально прямые, а немного повернуты друг относительно друга и образуют большую суперспираль — 30-нанометровую фибриллу, которая сокращает длину ДНК еще в шесть-семь раз. Именно в таком виде хроматин существует и работает в ядре бóльшую часть жизни клетки. Но и это еще не предел компактизации.

Помпоны хромосом

Максимальной плотности укладка ДНК в клетке достигает перед ее делением. В это время комплексы ДНК и белков — хромосомы — даже видны в оптический микроскоп. Они образуются с помощью своеобразного клеточного макраме: 30-нанометровая фибрилла складывается в петли, закрепленные у основания, как нити помпона на шапке. Достаточно расположить множество таких клубков в линию, чтобы получились те самые X- и Y-хромосомы, которые знакомы всем.

Структура хромосом, их отличия друг от друга и поведение при делении были хорошо изучены еще в начале XX века, эти сведения остаются актуальными и по сей день. Однако их судьба после деления остается плохо понятной. Распускаясь обратно, сохраняют ли они свои места до следующего деления? Случайно ли их расположение, или у каждой хромосомы есть свое строго заданное место? Могут ли хромосомы меняться местами друг с другом, и как этот процесс влияет на активность генов?.. Лишь в последние годы, вооружившись всем арсеналом методов современной генетики и молекулярной биологии, ученые начинают находить ответы на эти вопросы.

Первые результаты выглядят неожиданными: оказывается, каждая из хромосом действительно имеет свое «выделенное посадочное место». Более того, обычно эти места очень консервативны и одинаковы даже между столь разными видами, как человек и мышь. С другой стороны, «рассадка» хромосом может радикально меняться даже в одной и той же клетке — если, например, она меняет «профессию» или перерождается в раковую. Интересно, что при этом активные гены располагаются ближе к центру ядра, а «отключенные» — у периферии.

Обнаружение такого высокоуровневого порядка в, казалось бы, хорошо изученном клеточном ядре, безусловно, очень необычно и интригующе. Пока еще мы не понимаем, как выглядит и чем определяется внутренняя архитектура хроматина на глобальном уровне. Но кое-что уже ясно: она точно не похожа на вареные спагетти, с помощью которых ученые пытались изучать хроматин полвека назад.

Статья «Чудо упаковки. Как сложена ДНК» опубликована в журнале «Популярная механика» (№2, Февраль 2017).