Рак, вероятно, никогда не превратится в полностью излечимую болезнь. Но категорию смертельных он начинает покидать уже сегодня. Последние достижения в этой области были представлены ведущими экспертами на международном конгрессе ESMO, который прошёл этой осенью в Копенгагене, а мы обратили своё внимание на один из значимых прорывов последних лет — иммунотерапию. О которой многие слышали, но толком никто ничего не знает.
Иммунотерапия: прорыв в онкологии
МНИОИ им. П. А. Герцена
Немелкоклеточный рак лёгкого

Онкологические заболевания остаются одной из главных угроз здоровью и стабильно держатся в пятёрке самых распространённых причин человеческой смертности (по данным ВОЗ). Статистика неумолима: на протяжении жизни у каждого четвертого из нас будет выявлено злокачественное новообразование. Это значит, что рано или поздно с раком столкнётся буквально каждый: если не на личном примере, то через кого-то в своём ближайшем окружении. Однако мировые эксперты уверены: однажды рак перестанет звучать как смертный приговор и перейдёт в категорию болезней, с которыми человек может жить не меньше, чем без них. И этот день всё ближе — более того, в ряде случаев такого успеха удаётся добиться уже сегодня.

Значительные достижения в онкологии очевидны, даже если просто оглянуться на пару десятилетий назад. За период с 1991 по 2010 год показатели смертности от злокачественных новообразований снизились в целом на 20%. Этим мы обязаны успехам по всем основным фронтам. Которые — в примерном приближении — известны каждому: хирургическое вмешательство, лучевая терапия и лекарственное лечение (последнее объединяет в себе группу различных методов). Как правило, для эффективного лечения требуется комплекс разных форм воздействия.

Конференция ESMO 2016 Конференции European Society for Medical Oncology (Европейского общество медицинской онкологии) неизменно собирают огромное количество специалистов мирового уровня. Буквально на днях, в середине декабря, азиатский конгресс ESMO примет Сингапур.

Хирургия и лучевая терапия подразумевают непосредственное воздействие на локализованную опухоль. Несмотря на значительный прогресс и впечатляющие новшества (вроде робот-ассистированной хирургии), в настоящий момент в этих областях вряд ли возможны неожиданные большие прорывы. И, главное, эти методы хорошо работают только в тех случаях, когда опухоль ещё не дала метастазов — то есть далеко не всегда.

Лекарства против рака?

Поэтому основные «бои» за новые достижения сегодня разворачиваются в сфере лекарственной терапии. Доктор Рой Бейнс, старший вице-президент по клиническим разработкам компании MSD, так комментирует сложившуюся ситуацию: «В области разработки противоопухолевых препаратов мы вступаем в фазу чрезвычайно интенсивного развития. В онкологии сейчас появляется больше новых препаратов, нежели в какой-либо другой терапевтической области. Очевидно, что рак — очень «горячая» тема для всех, кто занимается разработкой лекарств. В этой области сейчас представлены все крупнейшие фармацевтические концерны и много более мелких игроков. И наши знания преумножаются чрезвычайно быстро. Если рассматривать конкретно иммунотерапию, я могу сказать, что не проходит и дня без обнаружения какого-то нового факта, заслуживающего внимания».

Главное преимущество любого лекарственного лечения в онкологии — системный подход. Это значит, что оно может воздействовать на все раковые клетки в организме, независимо от их локализации. При этом характер воздействия может быть разным. Традиционно под лекарственными методами борьбы с раком подразумевается в первую очередь химиотерапия, оказывающая на опухолевые клетки деструктивное воздействие. То есть «химия» подходит к проблеме злокачественных новообразований с той же стороны, что и хирургия с радиотерапией: имеется опухоль — нужно её уничтожить. Однако сегодня это уже не единственно возможный взгляд на проблему. Иммуноонкология подходит к ней с противоположной стороны — не нападая непосредственно на «врага», а мобилизуя своих «союзников». Это совсем свежее направление, заявившее о себе лишь в последние 15 лет. Но за столь короткий срок удалось добиться значительных успехов.

Историческая справка

Понятие антираковой иммунотерапии было введено в середине 1980-х годов известным американским онкологом и хирургом Стивеном Розенбергом. Одним из первых работающих иммуностимулирующих антираковых средств стал препарат алемтузумаб, работающий против антигена лимфоцитов CD52. Он был окончательно одобрен в 2001 году и предназначался (впрочем, предназначается и сегодня) для борьбы с хроническим лимфолейкозом и онкологическими заболеваниями схожей природы. Всего подобных средств на данный момент не более десяти, новые появляются в лучшем случае раз в 2−3 года, и потому каждое новое становится значимым прорывом. Последними лекарствами для иммунотерапии, одобренными на сегодняшний день, стали пембролизумаб (2014), ниволумаб (2014) и атезолизумаб (2016). CD20 Белок, корецептор, расположенный на поверхности B-лимфоцитов, на который направлено действия ряда иммунотерапевтических препаратов.

Что такое иммуноонкология?

Идея в том, чтобы поднять на борьбу с раком механизм, изначально заложенный в организме, — иммунную систему. Ведь именно она в первую очередь должна защищать своего носителя от различных заболеваний. Отслеживая все вещества, присутствующие в организме в норме, иммунная система реагирует на появление «незваных гостей», бьет тревогу и атакует их. Проблема в том, что ей не так-то просто распознать онкологические клетки как нежелательные и вредоносные. Но ей можно в этом помочь. Иммуноонкологические препараты как раз и призваны усилить естественную способность иммунной системы бороться с опухолью.

«Обычно иммунная система расправляется с собственными повреждёнными клетками организма так же, как с вирусами, — это естественный непрекращающийся процесс, — поясняет Рой Бейнс из MSD. — Однако при этом она не должна действовать против здоровых тканей. Поэтому в иммунной системе заложен комплекс проверочных механизмов, позволяющих быстро «выключить» запущенную иммунную реакцию, чтобы не нанести вреда. Раковые клетки весьма изворотливы: они видят этот механизм блокировки и умело используют его, чтобы ускользнуть от иммунного ответа. Если снять эту блокировку медикаментозно, мы немедленно увидим реакцию организма. Впоследствии, по достижении результата, достаточно отменить приём иммуностимулирующих препаратов и назначить пациенту поддерживающую гормональную терапию».

Противоопухолевый иммунный ответ основан на тех же механизмах, которые работают на уничтожение патогенных микроорганизмов.

Фото

Дендритная клетка, своеобразный «разведчик» иммунной системы, обнаруживает «врага» и распознаёт его за счёт имеющихся у того маркеров — антигенов. Затем она доставляет информацию в лимфатический узел. Поджидающие там T-лимфоциты получают соответствующее «задание» от иммунной системы и отправляются на расправу с нежелательным элементом. Но для того, чтобы они не наломали дров, в T-клетках предусмотрена молекула PD-1 (Programmed death 1 — «молекула запрограмиированной смерти №1»). При её активации T-клетка погибает. В норме это происходит уже после того, как защитная функция выполнена. Однако опухолевые клетки способны провоцировать этот процесс и таким образом ускользать от иммунного ответа.

Фото

Самые перспективные иммунноонкологические исследования сегодня связаны с ингибиторами PD-1, то есть препаратами, предотвращающими «запрограммированную смерть» T-лимфоцитов, которые могут благодаря этому выполнить свою функцию естественных защитников организма.

Прорывы иммунотерапии

Тема иммунотерапии была одной из центральных на международном конгрессе ESMO этой осенью. Здесь были представлены последние результаты исследований в этой области. В частности, уже упомянутая компания MSD (её международный бренд — Merck & Co, если встретите в других материалах, то имейте в виду, что это одно и то же), презентовала данные обширных исследований по терапии 12 важнейших типов онкологических заболеваний. В основу предлагаемых решений легли результаты фазы III клинических исследований препарата пембролизумаб.

Фото Надо сказать, что эта разработка получила широкую огласку ещё раньше. Пожалуй, самый известный онкобольной, излечившийся благодаря иммунотерапии, — бывший президент США Джимми Картер. В августе прошлого года, в возрасте 90 лет, он сообщил об успешно перенесённой операции по удалению меланомы печени, однако вскоре стало известно, что опухоль дала метастазы, в том числе в мозг. Немедленно начатая иммунотерапия дала результаты, и к концу года уже сообщалось, что у экс-президента не обнаружено никаких следов онкологических образований. Препаратом, применявшимся в данном случае, был как раз пембролизумаб.

Конечно, не всё так просто: иммуностимулирующие препараты работают не во всех случаях — их эффективность зависит от конкретного подтипа рака. Так, существует несколько разновидностей рака лёгкого — для точного определения необходимо провести анализ ткани опухоли на биомаркеры. Но в случаях, когда препарат совместим, он показывает высокие результаты. Конкретно пембролизумаб был разработан для больных, чья опухоль несёт в себе биомаркер PD-L1, — применительно к раку лёгких это около четверти всех пациентов.

Джимми Картер …не старейший из живущих экс-президентов США (Джордж Буш старше на полгода), но именно он стал знаменем мировой онкологии. Вылечиться от рака в таком возрасте — это можно было бы назвать чудом, если бы мы, суровые технари, верили в чудеса.

Наиболее обширные данные, представленные в Копенгагене, касались именно рака лёгких. Что и неудивительно: это один из самых агрессивных видов рака, действующий беспощадно. Показатели пятилетней выживаемости при нём составляют в среднем 10−15%, а у пациентов с поздней, четвёртой, стадией — всего 2%. По результатам исследований, больные с немелкоклеточным раком легкого, получавшие пембролизумаб, жили дольше, а период без прогрессирования заболевания увеличился на десять месяцев. Другие исследования показали, что иммунотерапия в сочетании с химиотерапией значительно эффективнее, нежели отдельно взятый курс химиотерапевтических препаратов.

Каковы перспективы?

Конечно, говорить о победе над раком пока рано. Более того, онкологические заболевания, как учёные понимают их сегодня, в принципе вряд ли могут навсегда остаться в прошлом, подобно оспе или чуме. Это противоречит самой их природе: онкоклетки мутируют и приспосабливаются, а значит, получение некой финальной версии универсального лекарства от рака вряд ли возможно. Что вполне реально — так это переход рака в категорию болезней, с которыми можно жить долго и вполне полноценно, вовремя корректируя терапию. Больные диабетом также нуждаются в постоянном контроле и приёме лекарственных препаратов, их болезнь неизлечима, но при должном подходе не мешает жить и строить планы на будущее. На подобный исход для онкобольных сегодня надеются ведущие мировые специалисты.

«Это может прозвучать слишком оптимистично, — говорит Бейнс, — но у нас уже сейчас есть очень обнадёживающие примеры. Многие пациенты, участвующие в наших исследованиях, на сегодняшний день находятся в стабильном состоянии: болезнь не прогрессирует. У нас не было однозначного понимания, что делать в такой ситуации. Продолжать терапию? Но иногда пациент приходит и говорит: я принимаю лекарства уже два или три года, и у меня всё хорошо — может, пора от них отказаться? Сейчас мы пришли к такому решению: если больной показывает хорошие результаты на протяжении двух лет, мы прекращаем терапию, чтобы посмотреть, к чему это приведёт (в готовности возобновить лечение). На данный момент у нас есть 40 или 50 таких пациентов — и среди них лишь один случай прогрессирования болезни. И это, конечно, внушает оптимизм. Не утверждаю, что мы вылечили кого-то окончательно, но время идёт, и чем дальше, тем больше у нас будет оснований оценивать ситуацию именно так».