Кому не дали Нобелевскую премию по медицине в 2016 году

В первую группу кандидатов, которую назвало Thomson Reuters, вошли Джеймс Эллисон, Джеффри Блюстоун и Крейг Томпсон. Джеймс Элисон посвятил борьбе с раком всю жизнь. Исследования, в которых он принимал участие, совершили революцию лечении рака. Он стал одним из пионеров использования естественного иммунитета в борьбе с раковыми клетками.

Большую часть жизни клетки иммунной системы, лимфоциты, проводят в разведке. Часть из них ведет жизнь резидентов во внутренних органах, другая часть постоянно перемещается по кровеносной системе. Чтобы превратиться из разведчиков в воинов или наоборот, Т-лимфоцитам нужен химический сигнал. Отчасти Т-лимфоциты активируются при встрече с потенциальным противником, но в начале девяностых ученым стало ясно, что важны и другие механизмы стимуляции. Дополнительные сигналы лимфоцитам подают мембранные белки-рецепторы. Одни заставляют лимфоцит бороться с антителами, а другие, наоборот, деактивируют или даже уничтожают его. На сегодняшний день известно три главных белка-деактиватора лимфоцитов: PD-1, CTLA-4 и TIM-3. Белки, которые выводят лейкоциты из строя, не менее важны, чем белки-активаторы: без них иммунная система организма убивает даже здоровые клетки. Их изучение — это главный фронт современной иммунологии в онкологии.

Эллисон создал лекарство от рака, изучив мембранный белок лимфоцита CD28, который запускает режим «воина», и белок CTLA-4, который деактивирует лимфоцит, не давая ему уничтожать клетки.

Большой вклад в изучение функций CD28 и CTLA-4 внесли Джеффри Блюстоун и Крейг Томпсон: именно они доказали, что эти белки работают в паре, то активируя, то деактивируя лимфоцит (до его исследований считалось, что эти белки отвечают за деление лимфоцитов). Открытие Блюстоуна и Томпсона удивило коллег: никто не ожидал, что два гомологичных протеина будут вести себя так отлично друг от друга.

Идея Эллисона заключалась в том, чтобы «выключить выключатель» — деактивировать CTLA-4, чтобы дать лимфоцитам шанс побороть раковую опухоль. Предположение Эллисона с большим скепсисом приняли в научном сообществе, но клинические исследования дали поразительные результаты: через 4 месяца из группы больных, которых лечили ингибиторами CTLA-4, выжило больше 20% пациентов. В контрольной группе не выжил никто. Лекарства, разработанные на основе исследований Эллисона, Блюстоуна и Томпсона, спасли жизнь тысячам человек.

Вторая группа ученых-биологов, которых Thompson Reuters прочит в нобелевские лауреаты, тоже занималась иммуннотерапией рака, однако уже при помощи PD-1 — рецептора, запускающего процесс программируемоц смерти клетки.

Все началось в восьмидесятых, когда японский биолог Тасуку Хондзе. Его работы так же посвящены изучению работы белка PD-1. В восьмидесятые Хондзе установил гены, отвечающие за синтез PD-1, и определил его роль в организме: оказалось, этот белок отвечает за апоптоз — процесс самоуничтожения клеток.

Гарвардский биолог Гордон Фримен (тезка и коллега небезызвестного доктора из Half Life) занимался теми же белками-рецепторами Т-лимфоцитов — CTLA-4 и CD28, а также механизмами программной смерти клеток и PD-1. В экспериментах Фримена мыши, лимфоциты которых вырабатывали очень мало PD-1, погибали в раннем детстве от множества аутоимунных заболеваний. В отсутствие этого важного белка, который, как и CTLA-4, деактивирует лимфоциты, их иммунитет убивал все их органы и ткани.

Фримену удалось описать механизм его работы. Связываясь с соответствующим лигандом PD-L1 на поверхности лимфоцита PD, как и CTLA-4, деактивирует лимфоцит. Кроме того, PD-1 запускает процесс апоптоза — программируемой смерти клетки. Здоровому организму иногда нужно убивать собственные лимфоциты — например, при беременности, чтобы тело не приняло плод за чужеродное тело, которое нужно уничтожить. Механизм также запускается при аутоимунных заболеваниях, когда организм, чтобы выжить, должен убить не в меру активную иммунную систему.

Гордон Фримен и Арлин Шарп установили, что раковые клетки умеют использовать PD-L1/PD-1 комплекс в своих целях, обманом заставляя организм выключить иммунную систему. Почти 15 лет ушло на разработку лекарств на основе антител, которые связываются с PD-1 и не дают ему выполнять свою функцию. Клинические испытания оказались особенно успешными для пациентов с меланомой: долгосрочная ремиссия наблюдалась у невероятных для онкологических исследований 40% больных. Для других видов рака лекарства оказались чуть менее, но все же эффективны. Во многом прогресс в разработке препаратов-ингибиторов PD-1 связан с щедрым решением Фримена и Шарп открыть свои разработки и патенты для всего научного сообщества. Это вовлекло множество лабораторий по всему миру в разработу подобных лекарств.

Майкл Холл, Дэвид Сабатини и Стюарт Шрайбер, которых Thompson Reuters поставило на третье место в списке наиболее вероятных лауреатов Нобелевской премии, занимались исследованием зарождения и развития рака на уровне генной транскрипции. Их основной объект изучения — белок mTOR, который регулирует синтез многих белков на рибосоме.

Все началось с того, что в образце почвы, привезенном с острова Пасхи, обнаружилась бактерия, которая вырабатывала сильный фунгицид. Вещество назвали рапамицином. Когда его попытались применить для лечения грибковых заболеваний у людей, обнаружилось, что рапамицин способен угнетать иммунную систему, регулируя жизненный цикл Т-лимфоцитов. Его стали активно использовать для предупреждения аутоимунной реакции и отторжения органов после пересадки.

В начале 90-х удалось понять, как работает рапамицин. Генетическое исследование выявило, что для того, чтобы рапамицин перестал работать, нужно заставить «замолчать» три гена. Продукты транскрипции этих генов назвали «мишенью рапамицина» (Target of rapamycin, TOR). Спустя три года исследование на дрожжах было закончено, и ученые обратились к поиску мишени рапамицина у млекопитающих. Ей оказался белок mTOR.

Позднее Дэвид Сабатини из MIT и Майкл Холл из университета Базеля независимо друг от друга установили, что в клетках mTOR обнаруживается в виде двух функционально различных комплексов: mTORCl и mTORC2. В составе mTORCl белок mTOR находится в комплексе с регуляторным белком Raptor (regulatory-associated protein of mTOR) и чувствителен к рапамицину. В комплексе mTORC2 белок mTOR ассоциирован с сигнальным Rictor (rapamycin insensitive companion of mTOR) и малочувствителен к рапамицину.

Работа mTOR заключается в фосфорилировании белков во время того, как они синтезируются на «клеточном конвейере» — рибосоме. Добавляя фосфатную группу атомов к отдельным аминокислотам («строительным блокам» белков), mTOR способен определить дальнейшую судьбу белка, его активность или неактивность в клетке. Большая часть белков, с которыми работает mTOR отвечают за процессы роста и деления клеток, а также за процессы клеточного обмена. Если mTOR сделает их слишком активными, клетки начнут бесконтрольное деление — превратятся в раковую опухоль. Сейчас ученые работают над препаратами — ингибиторами mTOR. Последние разработки в этой области направлены на то, чтобы не дать белку получить от молекулы АТФ фосфатную группу и тем самым лишить его возможности выполнять свою основную задачу.