Если у вас руки растут не из того места — возможно, все дело в генах группы Hox.
Что такое Hox-гены: как возникают мутанты

Все мы немного мутанты, и у каждого своя ДНК, единственная и — не считая близнецов и клонов — неповторимая. Однако широкая публика привыкла мутантов бояться, представляя себе каких-нибудь несчастных жителей Марса из кинохита «Вспомнить всё»: с лишней рукой, недостающими ребрами или круто деформированным телом. Такие мутации тоже известны, и сегодня можно искусственно вырастить мух с ногами на голове или мышей с двумя верхними челюстями. Главное — правильно выбрать цель — небольшую группу очень важных генов, определяющих строение тела животных.

С тех пор как в 1906 году один из отцов-основателей современной генетики Томас Морган начал культивировать плодовых мушек, они стали одними из самых изученных животных на планете. Небольшие размеры, неприхотливость, а главное — короткий жизненный цикл сделали дрозофил популярной моделью для генетических исследований. Уже к середине ХХ века перед глазами ученых прошли мириады мушек с самыми странными проявлениями мутаций, с фиолетовыми или белыми глазами, без щетинок на голом теле… Но то, что увидел в конце 1940-х сотрудник Калифорнийского технологического института Эдвард Льюис, надолго зацепило его взгляд. У мухи была дополнительная пара крыльев, как у какой-нибудь бабочки.

Кто контролирует контролеров Формирование сегментированного тела дрозофилы начинается задолго до работы Hox-генов — еще с матричной РНК, которая внедряется в яйцеклетку даже до оплодотворения, на стадии созревания. Одни из них сосредоточены в передней части клетки, другие — в задней, так что в первые часы развития эмбриона, когда на этих мРНК активно синтезируются белки, в нем возникает градиент их концентрации: на переднем полюсе больше белка Bicoid, на заднем — Nanos. Разная концентрация белков запускает в работу разные гены семейств Gap и Pair-Rule, которые ответственны за сегментирование эмбриона. И лишь когда сегменты достаточно оформились, в дело вступают гомеозисные гены Hox, связанные со специализацией сегментов. За открытие этих механизмов в 1995 году Эрик Вишаус и Кристиана Нюсляйн-Фольхард разделили с Эдвардом Льюисом Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

История мухи: развитие

Льюис не первым обратил внимание на такое уродство — и задуматься было над чем. Организм животного развивается из одной клетки, и каждое новое поколение клеток несет тот же первоначальный набор хромосом и генов (за вычетом половых клеток, которые появляются не сразу). В разных тканях и частях тела активируется слегка разный набор генов — и клетки развиваются по разному сценарию. Одни образуют ножки дрозофилы, другие — ее антенны, третьи — крылья, повинуясь генам, которые дирижируют их ростом. Сбой в работе генов чреват для мухи серьезными нарушениями, например появлением дополнительной пары крыльев или ног, выросших между глаз, на месте антенн.

Таких нарушений правильного развития тела у дрозофилы известно немало. Льюис отметил, что они связаны с неправильным формированием целого сегмента — так, словно третий сегмент груди вдруг начинал считать себя вторым и спешно отращивал лишние крылья. Нашелся и ген Ubx, мутации в котором запускали развитие в неверном направлении. А вскоре у Ubx нашлись и родственники — еще два гена, расположенных на той же третьей хромосоме, по соседству с ним. И раз уж они делают один сегмент подобным другому, их так и назвали, только по‑латыни, — гомеозисными (Hox).

К началу 1980-х работы Льюиса и других ученых помогли найти все Hox-гены, мутации в которых делают одни сегменты тела мушки похожими на другие. Их оказалось восемь, и они образуют две тесные группы. Ubx и два других составляют комплекс Bithorax, который активируется в девяти задних сегментах тела дрозофилы. Пять остальных работают в сегментах груди и головы, образуя комплекс Antennapedia — самым знаменательным в этой группе оказался ген Antp: нарушив его работу, можно вырастить ноги на месте головных антенн. Самым интересным оказалось то, что Hox-гены располагаются в геноме строго в том же порядке, что и их сегменты в теле — от головы до кончика брюшка. Когда гены «болеют» Эмбриональное развитие человека — невероятно сложный процесс. Поэтому нарушения в работе Hox-генов, как правило, заканчиваются выкидышами еще на ранних стадиях беременности. Однако изредка дети все же появляются на свет — одним из результатов мутаций в Hox-кластерах может быть синдром Гольденхара (гемифациальная микросомия). Это тяжелейшее заболевание, которое связано с множественными пороками развития и, конечно, пока остается неизлечимым. Существуют указания и на возможную роль генов Hox в развитии некоторых видов онкологических болезней — таких как лейкемия или рак молочной железы. Обычно почти молчащие у взрослого человека, некоторые из Hox-генов могут снова проявлять активность в опухолевых клетках, «просыпаясь» под влиянием сигнальных молекул и гормонов роста. Фото

В соседних царствах Древний фрагмент-гомеобокс обнаруживается даже в генах растений, которые действуют совместно с генами, содержащими аналогичный MADS-бокс. Более того, MADS был найден практически у всех изученных эукариот, включая дрожжи и человека, хотя функции у всех выполняет разные. У растений под их контролем находятся все основные программы развития, так что они могут считаться аналогами Hox-генов животных.

История животных: эволюция

В 1983 году швейцарские биологи нашли у гомеозисных генов дрозофилы неожиданную общую черту: все они имели небольшую, длиной всего около 180 нуклеотидов, но характерную последовательность, «гомеобокс». Этот удивительный фрагмент кодирует белковый домен из примерно 60 аминокислот, который связывается с ДНК и обнаруживается практически у всех животных, от морских звезд и до звезд эстрады. Почти с той же строгостью сохраняется у животных и порядок расположения Hox-генов на хромосоме. Такая консервативность говорит о важной роли, которые выполняют Hox-гены, и об их головокружительной древности.

Небольшие изменения гомеобокса, которые отличают одну группу животных от другой, позволили проследить их возможную историю вплоть до общего предка, который, скорее всего, имел базовую группу из четырех Hox-генов. Кишечнополостные в такой сложности не нуждаются, и они утеряли половину из них. Зато уже у предка билатеральных животных, жившего около 600 млн лет назад, они удвоились, и каждый взял на себя свои, слегка отличные от других функции. Такие усложнения происходили несколько раз, так что если у дрозофилы и прочих насекомых таких генов восемь, то у хордового ланцетника — уже 14. Максимальной численности Hox-гены достигли у позвоночных тетрапод — амфибий, рептилий, птиц и млекопитающих. Этот комплекс генов у нас существует в четырех похожих друг на друга копиях, так что даже с несколькими потерями их общее число превысило 30. В самом деле, хотя сегментированность нашего тела со стороны не так заметна, как у червей или насекомых, она существует, и Hox-гены определяют, будут ли позвонки соединяться с ребрами или вовсе срастутся в копчик. Мутация в Hox10 у мышей заставляет их отращивать ребра даже на животе. Фото

История ящерицы: регенерация

Несколько лет назад петербургские биологи изучили работу Hox-генов кольчатого червя-нереиса в состоянии личинки и взрослого организма. Оказалось, что если у личинки работа их проходит по классической, знакомой еще по мушкам схеме, то у взрослого червя она резко меняет программу. Вместо того чтобы каждый Hox-ген активировался в своем сегменте, они включаются везде и отличаются лишь степенью активности. Предполагается, что это позволяет нереису, потерявшему хвостовые сегменты, благополучно отращивать себе новые.

Такая картина — вовсе не новость даже для куда более сложно устроенных позвоночных. Многие рептилии и амфибии, известные способностями регенерировать утраченные хвосты и даже конечности, используют для этого те же гомеозисные гены. Детали данного механизма еще плохо понятны, однако известно, что даже почти одинаковые, дуплицированные Hox-кластеры у саламандр несут разные интроны — некодирующие вставки внутри генов, которые обеспечивают более широкие возможности регуляции их активности. Возможно, такие «усовершенствования» играют важную роль в работе Hox-генов при регенерации конечностей. Вообще, несмотря на небольшие различия, Hox-гены исключительно консервативны и остаются очень похожими даже у таких неблизких групп животных, как насекомые и млекопитающие. Заменив один из них у дрозофилы на гомологичный, взятый у мыши, можно вырастить совершенно нормальную мушку. Тем более сходны они у людей и рептилий.

И если уж ящерицы благодаря им способны, не моргнув глазом, вырастить себе новый хвост вместо откушенного, то поможет ли точная регуляция Hox-генов людям? Исследования в этом направлении уже ведутся, и если когда-нибудь человеку восстановят потерянный палец или даже целую руку, стоит вспомнить, что начало всему положила история мух с ногами на голове.

Наш эксперт Павел Елизарьев, младший научный сотрудник Лаборатории регуляции генетических процессов Института биологии гена РАН: «Так сложилось, что комплексы гомеозисных генов стали одними из самых изученных у плодовой мушки и других организмов — наверное, муха с ногами на голове была уж очень примечательна. Но со временем история стала еще интересней. Когда около 30 лет назад стали точно картировать мутации, приводящие к трансформациям тела мухи, выяснилось, что ни одна из них не находится внутри самих Hox-генов. Большинство затрагивают широкие геномные области вокруг, которые ничего не кодируют: здесь расположены последовательности, регулирующие активность окружающих генов. Работают эти последовательности не сами по себе, а благодаря связыванию с белками-активаторами или белками-репрессорами. Открылся целый новый уровень в регуляции строения тела — и комплексы гомеозисных генов стали полигоном для изучения некодирующей ДНК, которая в нашем с вами геноме занимает около 98%».

Статья «Истории мутантов: гомеозисные гены» опубликована в журнале «Популярная механика» (№6, Июнь 2016).