Нобелевская премия по химии 2012 года вручена за открытие семейства рецепторных белков.

Роберт Лефковитц и Брайан Кобилка
Связывание сигнальной молекулы трансмембранным рецептором меняет его конфигурацию на активную и запускает внутри клетки каскад ответных реакций
Пространственная стркутура бета-адренорецептора (синий) была также установлена Брайаном Кобилкой. Связанный гормон показан желтым, а красно-оранжевым — G-белок в клетке

Ночь, улица, фонарь не работает — и чья-то темная фигура вас быстро нагоняет. Что ждать? Нападения? Или это просто еще один припозднившийся путник? «Беспокоиться нечего», — успокаиваете вы себя, но тело реагирует само. Сердце начинает колотиться, кровь приливает к лицу. В организме происходят и другие, не так заметные, но столь же быстрые изменения. Расширяются зрачки, активизируется печень, и в кровь поступает дополнительный запас сахаров… Похоже, что какой-то центр выдал сигнал опасности, который быстро восприняла (и правильно поняла) практически каждая клетка организма.

Сигналом этим служат гормоны — в частности, адреналин и норадреналин, значение которых известно достаточно давно. Гормоны — это целый химический язык, который каждый тип клеток понимает по‑своему, но именно так, как нужно организму в целом. Как же именно действуют гормоны на клетку?

Заинтересовавшись действием адреналина, физиологи стали решать этот вопрос еще в конце XIX века. Поначалу считалось, что за него, как и за электрические сигналы внутри организма, ответственна нервная система. Однако выяснилось, что если даже парализовать работу нервной системы животного, характерные эффекты введения адреналина проявляются ничуть не хуже.

Достаточно скоро было высказано предположение, что действие гормонов связано с тем, что они связываются с какими-то рецепторами на поверхности клеток и, подойдя к ним, как ключ к своему замку, вызывают нужный ответ. Оставалось только найти эти рецепторы — но тут ученые, казалось, уткнулись в стену. Среди великого множества разнообразных белков, присутствующих в клетке, казалось, просто невозможно найти те немногочисленные, которые участвуют в приеме сигнала. К тому же они располагаются на клеточной мембране, что еще более затрудняет их идентификацию и выделение.

Уже в 1940-х, в ходе изучения реакции различных органов и тканей на введение адреналина и его аналогов, обнаружилось, что для этих веществ у клеток должно быть минимум два вида рецепторов. Главная задача первого — расслаблять гладкую мускулатуру кровеносных сосудов, второго — стимулировать сердцебиение. Условно они были названы альфа- и бета-адренорецепторами. Вскоре появились и первые плоды этих открытий: препараты бета-блокаторы, позволяющие успокоить и упорядочить сердечную деятельность.

Эффект от бета-блокаторов был очевиден, но все равно никто не мог сказать, каким же именно путем они вызывают реакцию нужных клеток. «Пионер адренорецепторов», Рэймонд Альквист (Raymond Ahlquist), потратив на проблему два десятка лет, готов был опустить руки. «Кажется, альфа- и бета-адренорецепторы — просто абстрактная концепция, позволяющая описать наблюдаемые разные ответы, которые эти гормоны вызывают у клеток разных тканей», — писал он.

Но в те же — уже 1960-е — годы была проделана важная работа, давшая огромный толчок изучению клеточных рецепторов. Роберт Лефковитц (Robert Lefkowitz), один из нынешних Нобелевских лауреатов, решил пометить молекулу гормона радиоактивными атомами йода. Связанный рецепторным белком меченый гормон стал флажком, по которому этот белок сумели опознать среди множества других. Вскоре радиоактивные метки стали использовать и с бета-адреноблокаторами. Изучив действие на адренорецепторы целого арсенала различных веществ, Лефковитц с коллегами в конце концов однозначно показали, что это реально существующий белок, а также в общих чертах описали принципы его работы.

В 1980-х на сцене появляется молодой ученый и медик Брайан Кобилка (Brian Kobilka), ныне сам возглавляющий лабораторию в Стэнфорде и ставший вторым из лауреатов Нобелевской премии по химии 2012 года. Тогда же он работал в клинике, где на собственном опыте познакомился с мощным действием эпинефрина (так называют препарат синтетического адреналина), который порой способен вернуть человека буквально с того света. Заинтересовавшись механизмом происходящего, Кобилка пришел в команду Лефковитца.

Здесь ему предстояла нелегкая работа: выяснить, какой именно человеческий ген отвечает за синтез адренорецептора. Сегодня это кажется вряд ли достойным высочайшей награды, но тогда задача была крайне сложной, геном человека еще не был расшифрован, и Кобилке удалось буквально найти иголку в стоге других похожих на нее иголок. Однако дело того стоило: при анализе нуклеотидной последовательности этого гена обнаружилось, что кодируемый им белок состоит из семи длинных гидрофобных альфа-спиралей. Возможно — предположили ученые — они пронизывают мембрану клетки, обеспечивая принятие сигнала с внешней ее стороны и передачу внутрь.

Семь раз?.. Но ведь именно так обстоит дело с уже известным другим рецептором — светочувствительным белком, работающим в клетках сетчатки! Лефковитц и Кобилка сделали самый главный вывод: несмотря на разницу функций, рецепторы могут в целом быть одинаковы и представлять единое семейство белков. По крайней мере, структуры адренорецепторов и родопсина говорили об этом.

К тому времени уже было известно, что и те, и другие воздействуют на особый класс белков внутри клетки — G-белки, которые передают их сигнал по цепочке дальше. Всего же таких рецепторов известно было около 30-ти — и все семейство получило целый набор общих для всех названий: рецепторы, сопряженные с G-белками (GPCR), семиспиральные рецепторы, или просто серпентины. Сегодня они изучены намного лучше.

Теперь ясно, что каждая клеточка нашего организма несет на внешней поверхности свой уникальный комплект белков-рецепторов. Чувствительные клетки сетчатки имеют рецепторы, реагирующие на свет, обонятельные — на пахучие вещества. И практически все клетки имеют рецепторы, улавливающие внутренние химические сигналы, которыми они обмениваются внутри организма — гормоны. Несмотря на то, что исходный стимул может быть фотоном света или молекулой адреналина, белки GPCR устроены в целом сходно и воздействуют на общий класс белков — G-белки, которые запускают соответствующий случаю внутриклеточный ответ.

Более того, выяснилось, что все еще несколько сложнее, и в некоторых случаях рецептор GPCR может реагировать сразу на несколько видов внешних химических сигналов. Может передавать его не на G-белки, а на белки других семейств (так что название серпентинов выглядит более корректным). Для одного и того же сигнала может существовать множество различных GPCR. Но чем больше мы узнаем их — тем выше оценивается огромное значение, которое играют они в координации деятельности клеток организма. Ощутили ли вы сладкий аромат пирожного, расширили зрачки в ответ на темноту, забилось ли сердце чаще при виде ревизора — все это рецепторы, сопряженные с G-белками, за которые и получили премию 2012 года Кобилка и Лефковитц.

По пресс-релизу Нобелевского комитета