Бактерии, не испытывающие «чувства голода», в тысячи раз легче убить антибиотиками.

Палочки из бактериальной пленки, покрывающей легкие больного муковисцидозом: эти бактерии нечувствительны к действию антибиотиков

Проблема появления и распространения устойчивых к действию антибиотиков штаммов бактерий становится все более актуальной. Одним из ключевых механизмов развития резистентности бактерий к терапевтическому воздействию является обыкновенный голод: испытывая резкий недостаток питательных веществ, патоген переходит в «спящий режим» существования и становится невосприимчив практически к любым существующим антибиотикам. У них попросту не работают те биохимические механизмы, на которые эти лекарства воздействуют — прежде всего, это механизмы, связанные с ростом и размножением бактерий.

Более того, нередко в «спящий» режим бактерии переходят не только из-за прямого недостатка питательных веществ, но и при жизни в пленках, плотных скоплениях бактерий, покрывающих пораженные органы и ткани. В пленке все питание, фактически, достается обитателям верхнего слоя, тогда как бактерии, лежащие глубже, довольствуются лишь объедками. Это и создает условия, при которых микробы внутренних слоев «впадают в спячку» и становятся резистивными. Такие пленки могут выстилать, например, легкие больных муковисцидозом: населяющие их бактерии крайне устойчивы даже к воздействию высоких количеств мощнейших антибиотиков.

Таким образом, лечение при этом требует непростого выбора. Пока бактерии «спят», антибиотики не помогают, а чтобы антибиотики действовали, их надо «разбудить» и стимулировать их рост и размножение, что само по себе может оказаться опасным. Однако работающие в США исследователи Дао Нгуен (Dao Nguyen) и Прадип Сингх (Pradeep Singh) рассмотрели молекулярные механизмы этого процесса и предложили новый способ противостояния его негативным (для нас) эффектам.

Известно, что бактерии активно обмениваются всевозможными химическими сигналами, координируя свое совместное существование. Такое происходит и в случае голода: начиная ощущать недостаток питания, микроб выделяет соответствующее вещество, которое позволяет соседям подготовиться к надвигающемуся голоду и скорректировать свои метаболические процессы.

Команды Дао Нгуен и Прадипа Сингха начали исследование этой системы, взяв в качестве объекта чрезвычайно вредную синегнойную палочку и вмешавшись в работу ее генома — отключив механизм «предупреждения о голоде», т. е. рецептор, реагирующий на появление соответствующей сигнальной молекулы. Затем они помещали бактерии в условия недостатка питательных веществ и проверяли степень ее устойчивости к антибиотикам, сравнивая результат с палочками, у которых сигнальная система работала нормально. Каково же было удивление ученых, когда выяснилось, что простое отключение обмена сигнальной молекулой приводило к тысячекратно более высокой чувствительности бактерии к антибиотикам — даже в «спящем режиме»!

Говоря точнее, они реагировали на действие офлоксацина — весьма мощного антибиотика — в 2300 раз сильнее, чем в контрольной группе. А ведь казалось бы, все метаболические пути, на которые воздействуют антибиотики, у таких мутантов столь же бездействуют, сколь и у немодифицированных микробов. Каким же образом отсутствие «чувства голода» вдруг лишает бактерии резистивности?

Ответ на этот вопрос снова оказался неожиданным — и механизм этот совершенно непохож на обычные системы, обеспечивающие устойчивость бактерий к антибиотикам. Как показали некоторые предыдущие исследования, антибиотики могут воздействовать не только на непосредственную цель в биохимических путях бактерии — синтез белка, упаковку ДНК и т. д. — но и стимулировать появление огромного числа гидроксилов. Это чрезвычайно реактивные и агрессивные свободные радикалы, которые, вступая в реакцию со всем и вся, способны разнести молекулярную машинерию клетки буквально в щепы, и она гибнет от эндогенного окислительного стресса.

В данном случае происходило именно так: у лишенных «чувства голода» бактерий окситоцин вызывал неконтролируемые реакции, приводя к массовой их гибели. Исследования показали, что, нарушение работы сигнальной системы приводит к подавлению активности белков каталазы и супероксиддисмутазы, участвующих в естественной защите клетки от окисления.

«Поиски новых антибиотиков — занятие важное и полезное, — резюмирует Дао Нгуен, — Но еще одним путем повышения эффективности лечения может стать поиск средств, благодаря которым уже существующие антибиотики могут стать более действенными. Наши результаты показывают, что этого можно добиться, нарушая работу различных систем бактерии, на первый взгляд, даже не связанных с активностью антибиотика».

По пресс-релизу University of Washington