Геронтология как наука родилась в начале XX века, с выходом книги Ильи Мечникова «Этюды оптимизма». Правда, теория основоположника современной иммунологии, геронтологии, эволюционной эмбриологии, нобелевского лауреата и несомненного гения не выдержала испытания временем. Причиной старения Мечников считал кишечную микрофлору (как выяснилось позже, абсолютно необходимую для организма «хозяина») и для продления жизни предлагал пить побольше кефира, а лучше — удалить толстый кишечник вместе с населяющими его «гнилостными» микробами. Сам он, правда, на такое не решился — может быть, поэтому и прожил всего 71 год?
Меньше чем за сто лет в генетике, молекулярной и клеточной биологии, иммунологии, биотехнологии и других науках о жизни накопилось достаточно знаний, чтобы начать разработку методов, позволяющих человеку полностью реализовать отпущенный природой срок жизни в 100−120 лет. А может быть — и отодвинуть эту границу.
Наука о старении
Геронтология (от греч. gerontos — старик) — наука, изучающая все аспекты старения на всех уровнях, от молекул и клеток до организма и общества, причины старения и способы продления жизни и биологического омоложения (не путать с пластической хирургией и косметологией!). О теориях старения наш журнал уже писал в статье «Мечты о бессмертии: Кто хочет жить вечно» («ПМ» №2'2008).
Правда, пока ни один из десятков геропротекторов (препаратов против старения), испытанных на животных, не оказался достаточно эффективным и безопасным, для того чтобы разрешить его применение для людей. Но это — пока…
Не пить, не курить, не есть, не дышать…
Единственный подтвержденный наукой и более-менее пригодный для человека способ продления жизни — низкокалорийная диета. Еще с середины 1930-х известно об увеличении на 30−50% и максимальной, и средней продолжительности жизни у крыс и мышей, с детства получавших вдвое меньше корма, чем положено по научно обоснованным нормам. С тех пор это подтвердили на самых разных видах животных и даже на дрожжах.
По данным исследования, опубликованного летом 2009 г. в American Journal of Medicine, из почти 16 000 обследованных американцев в самом расцвете сил (от 45 до 64 лет) только 8% придерживаются четырёх золотых заповедей здорового образа жизни — не курят, каждый день едят овощи и фрукты, поддерживают в норме свой вес и хотя бы 20 минут в день отводят на небольшие физические нагрузки. Так можно и не дождаться изобретения таблетки от старости…
Изучение эффекта голодания на молекулярном и генном уровне в опытах на дрожжах, червях-нематодах, мухах-дрозофилах и мышах, от которых до человека уже рукой подать, позволило выяснить, какие биохимические пути включаются при низкокалорийной диете и какие гены за это отвечают. И даже найти вещества, которые активируют те же механизмы без голодания. Несколько вариантов «таблеток от старости», действующих на механизмы антистарения, уже проверяют на людях — правда, пока как препараты для лечения отдельных старческих болезней. Одновременно их влияние на продолжительность жизни испытывают на животных, и результаты — тьфу-тьфу, не сглазить бы…
Поиск мишени
Летом 2009 года три работавшие параллельно группы американских исследователей показали, что мыши, которым в пожилом возрасте (600 дней, для человека — лет 60) начали давать давно известный препарат рапамицин, прожили дольше, чем контрольные животные: самцы — на 9%, самки — на 13%. Ученые планировали кормить мышей рапамицином с детства, но оказалось, что просто добавлять его в корм нельзя — при этом препарат очень быстро разрушается. Пока экспериментаторы разрабатывали технологию упаковки рапамицина в микрокапсулы, подготовленные к опытам мыши успели состариться. Но результаты от этого стали еще интереснее: замедлить уже начавшееся старение сложнее, чем добиться продления жизни, воздействуя на животных смолоду. А если пересчитать полученные результаты, окажется, что прием рапамицина в течение всей мышиной жизни продлил бы ее самкам в полтора раза, а самцам — на треть.
Главный минус тут то, что «давно известный препарат» известен как иммуносупрессор и применяется только в трансплантологии, чтобы не дать иммунной системе отторгнуть пересаженный орган. При этом ослабленный иммунитет может не справиться с пустячной простудой. Так что в качестве геропротектора рапамицин совершенно не годится.
Всем молчать
Низкокалорийная диета мобилизует все клетки организма на борьбу за выживание. Один из механизмов такой борьбы начинается с повышения активности сиртуинов (sirtuins, silent information regulator proteins — регуляторов замалчивания информации).
Молекула ДНК в хромосомах плотно намотана на «катушки» из белков — гистонов. Чтобы считать информацию с гена и начать синтез закодированного в нем белка, участок хромосомы разматывается под действием фермента гистон-ацетилтрансферазы (histone acetyltransferases — HAT).
Сиртуины могут отсоединять от гистонов ацетильные группы — метки, к которым присоединяется HAT. В результате ДНК остается плотно упакованной, а гены в этом участке «молчат».
Для активации сиртуинов необходимо вспомогательное вещество (кофермент) никотинамид-аденин-динуклеотид (nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+), участвующий в большинстве процессов обмена веществ и энергии. При нехватке калорий в клетках увеличивается концентрация NAD+ и снижается уровень его антагониста — восстановленной формы того же вещества, NADH. Это и приводит к усиленной активности сиртуинов.
Еще одна важная функция сиртуинов — участие в репарации (восстановлении повреждений) ДНК.
У молодых животных поломки ДНК возникают не часто, поэтому сиртуины в их клетках успевают и исправить повреждения, и вовремя вернуться к гистонам. С возрастом, из-за нарушения работы износившихся митохондрий, в клетках образуется больше свободных радикалов — одной из главных причин повреждений ДНК. Сиртуинам приходится чаще и дольше чинить эти повреждения, тем временем гистоны разматывают оставленные без присмотра участки, и в клетке синтезируются совершенно не нужные ей белки.
Ресвератрол и его синтетические аналоги усиливают активность сиртуинов и запускают механизмы, защищающие клетки от общепризнанных причин старения: снижения эффективности работы систем производства энергии и репарации ДНК, нарушения баланса активности генов и ускоренного апоптоза (запрограммированной гибели клеток).
Большой плюс — то, что теперь доказано, что не только у червей и насекомых, но и у млекопитающих работает механизм продления жизни за счет подавления активности белка TOR (target of rapamycin, мишень рапамицина). TOR регулирует ряд жизненно важных процессов, в том числе темп клеточных делений и скорость синтеза белков, и у животных, посаженных на низкокалорийную диету, его синтез замедляется. Можно сказать, что рапамицин имитирует действие недоедания, но при этом, видимо, не влияет на рост, вес, чувствительность к холоду и половую систему.
Задача ясна, цель определена: найти вещество, которое сможет и TOR подавить, и иммунитет не повредить. За работу, товарищи!
Красное, 120-градусное
В 1992 году Серж Рено и Мишель де Лоржериль опубликовали в известнейшем медицинском журнале Lancet статью, объяснившую французской любовью к красному вину давно известный «французский парадокс»: низкую по сравнению с остальной Европой заболеваемость атеросклерозом (со всеми вытекающими из этого ишемическими болезнями сердца, инфарктами и инсультами) при том же или большем потреблении жиров, табака и прочих факторов риска.
Оказалось, что главный секрет «средиземноморской диеты» — содержащийся в кожуре и косточках винограда ресвератрол — вещество, относящееся к классу флавоноидов. В отличие от товарищей по классу, ресвератрол не только антиоксидант, способный защитить клеточные структуры от свободных радикалов — одной из причин возрастных болезней и старения в целом. Он активирует синтез сиртуинов — группы белков-регуляторов, управляющих сложной системой генов и белков, задействованных среди прочего в механизмах сопротивления различным стрессам и в процессах старения и гибели клеток. Усиленная работа молекулярных механизмов, которыми управляют сиртуины, тоже имитирует действие голодной диеты, но, в отличие от рапамицина, не подавляет иммунитет.
Разработчики геропротекторов заинтересовались сиртуинами в 1999 году, когда Леонард Гуаренте, биолог из Массачусетского технологического института, показал, что дрожжи с лишними копиями гена, кодирующего один из сиртуинов, Sir2, живут намного дольше обычного. Через четыре года Дэвид Синклер, один из сотрудников лаборатории Гуаренте, выяснил, что ресвератрол активирует сиртуины в клетках обычных дрожжей и увеличивает продолжительность их жизни. Еще через год он же опубликовал результаты исследования на более сложных организмах: нематоды C. elegans (причем взрослые, клетки которых уже перестали делиться!), пересаженные в субстрат с добавкой ресвератрола, прожили в полтора раза дольше обычного.
К сожалению, чтобы добиться такой же концентрации ресвератрола в организме, человеку пришлось бы выпивать пару ведер вина в день. Производители БАД, не дожидаясь даже проверки на мышах, наладили выпуск концентратов из отходов виноделия, хотя насколько количество ресвератрола в них соответствует заявленному, какие побочные эффекты могут случиться от передозировки и, главное, действует ли ресвератрол на людей так же, как на червей, пока неизвестно. Сейчас он проходит клинические исследования как лекарство от диабета.
