Если студент-биолог несет в институт кусочек заплесневелого сыра, это еще не значит, что он очень голоден. Он идет на лабораторную работу, чтобы полюбоваться под микроскопом грибами рода Penicillium, которые перевернули историю медицины и помогли победить некоторые болезни, казавшиеся неизлечимыми.

Россия, 1860-е годы. В Санкт-Петербурге между врачами разворачивается жаркая дискуссия: одни медики уверены в опасности зеленой плесени для человека, считая ее болезнетворным микроорганизмом, другие же, среди которых ученики выдающегося врача и ученого Сергея Петровича Боткина Вячеслав Авксентьевич Манассеин и Алексей Герасимович Полотебнов, считают плесневые грибы безвредными. Для обоснования своих доводов ученые проводят серию опытов с зеленой плесенью (иначе говоря, с грибками Penicillium glaucum) и в 1871 году почти одновременно наблюдают один и тот же результат: в жидкой среде, где есть плесневые грибы, не вырастают бактерии. Терапевт Манассеин позднее сообщит, что в своем эксперименте он убедительно доказал способность плесени подавлять рост бактерий. Полотебнов же сделает более практический вывод: грибы рода Penicillium способны задерживать развитие возбудителей кожных заболеваний человека, о чем в 1873 году и расскажет в своей научной работе «О патологическом значении зеленой плесени». В ней предлагалось лечить инфицированные раны и язвы, обрабатывая их жидкостью, в которой до того росла плесень. Надо сказать, что Полотебнов не раз проверял чудодейственные свойства зеленой плесени — вначале на безнадежных пациентах, спасая жизнь за жизнью, а затем и в повседневной практике — при лечении гнойных нарывов. И хотя научный спор был в итоге разрешен в пользу плесени (подозревать в ней возбудителя болезней врачи перестали), эти работы в то время, к сожалению, так и не получили должной оценки и дальнейшего развития.

Чудодейственные грибы

Упоминания о лечении гнойных заболеваний плесенью и антибиотических свойствах некоторых других веществ можно встретить еще в трудах Авиценны (XI век) и Филиппа фон Гогенгейма, известного под именем Парацельса (XVI век).

В 1928 году шотландский микробиолог Александр Флеминг заметил, что какой-то плесневый грибок уничтожил так необходимые ему для экспериментов бактерии Staphylococcus aureus: вокруг пятен плесени на чашках Петри с культурой микробов погибли все колонии золотистого стафилококка. Ученый был по‑настоящему удивлен, поскольку на его памяти не было ни одного случая гибели стафилококков под действием других микроорганизмов, и уж тем более растворения их колоний. Вскоре Флеминг определил, что грибок с таким необычным поведением относится к виду Penicillium notatum, и начал экспериментировать. Он выяснил, что действие гриба распространяется не на все микробы, а в основном на болезнетворные бактерии, и пришел к выводу, что «гриб продуцирует антибактериальное вещество, которое поражает одни микробы, а не другие». Флеминг назвал это вещество пенициллином в честь чудодейственного гриба, опубликовал результаты, но решить задачу выделения первого антибиотика ему не удалось. Эти работы далеко не сразу привлекли всеобщее внимание и были оценены по достоинству только через десять лет, с началом Второй мировой войны. В 1940 году соотечественники Флеминга Ховард У. Флори и Эрнст Б. Чейн первыми получили неочищенный, но высокоэффективный концентрат пенициллина, а также провели его широкие клинические испытания. За открытие пенициллина и его лечебного воздействия при разных инфекционных заболеваниях всем троим в 1945 году была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине.

За пенициллином последовало изучение актиномицина, стрептомицина, открытие хлорамфеникола, тетрациклинов, эритромицинов и других антибиотиков. Впервые термин «антибиотик», что в переводе означает «против жизни», ввел в 1942 году Зельман Абрахам Ваксман, рожденный в России американский микробиолог и химик. Он сам открыл немало антибиотических веществ и придумал методы их изучения, а в 1952 году за открытие стрептомицина, первого антибиотика, эффективно действующего против туберкулеза, тоже был удостоен Нобелевской премии.

К 60-м годам прошлого века были получены уже почти все основные виды антибиотиков. А сегодня их описано уже более 10 000, из которых лишь около 200 используется для лечения огромного спектра инфекционных заболеваний, считавшихся ранее неизлечимыми или трудноизлечимыми: воспалительных процессов (пневмонии, перитонита, фурункулеза), различных форм туберкулеза и т. п. Большинство же антибиотиков так и не нашло применения в лечебной практике из-за токсичности, аллергических реакций, инактивации в организме больного или других причин.

Что такое антибиотик

После того как было накоплено достаточно знаний об этих веществах и их свойствах, появилось общепринятое определение понятия «антибиотик».

Во‑первых, это специфические продукты жизнедеятельности организмов (как правило, микроскопических грибков, реже — микробов и совсем редко — растений и животных) или их химические модификации. Антибиотические вещества могут быть природными (создаваемыми живыми организмами, например пенициллин) и искусственно синтезированными соединениями.

Во‑вторых, это вещества, обладающие высокой физиологической активностью по отношению к определенным группам микроорганизмов (бактериям, грибам, вирусам, одноклеточным водорослям) или к раковым клеткам. Это означает, что каждый антибиотик проявляет свое биологическое действие только по отношению к отдельным, вполне определенным организмам, не оказывая заметного влияния на другие формы живых существ. Подобная избирательность возникает вследствие различий обмена веществ и структуры клеток у разных представителей живого мира.

Такие продукты жизнедеятельности организмов, как аммиак, спирт или органические кислоты, тоже обладают антимикробными свойствами, однако антибиотиками не являются, поскольку действуют не избирательно. К примеру, аммиак, выделяемый уробактериями, препятствует росту всех других бактерий, кроме своих создателей, а самый распространенный антисептик — спирт — полностью уничтожает все без исключения микроорганизмы, независимо от их патогенности или полезности. По‑другому действуют антибиотики. Хорошо известно, что в нашем организме живет и работает на нас огромное число разнообразных микроорганизмов. Когда в организме начинает размножаться болезнетворный микроб, требуется препарат, способный из всего многообразия микроорганизмов выбрать и уничтожить только этого чужака. Такую роль может выполнить антибиотик. Но, назначая антибиотический препарат, врач должен точно знать, какими именно микроорганизмами (вплоть до рода и вида) вызвано заболевание. Ведь мишенью для антибиотика могут быть вирусы, бактерии, грибы, водоросли, простейшие.

Есть и еще одно важное отличительное свойство антибиотических средств. Оно заключается в том, что антибиотики обладают высокой биологической активностью по отношению к чувствительным к ним организмам даже в очень низких концентрациях (для пенициллина это 0,000001 г/мл).

Классификация

За более чем полвека исследований сложилось несколько подходов к классификации антибиотических средств, причем определяющую роль здесь играют профессиональные интересы ученых, которые занимаются этими проблемами. Можно различать антибиотики по механизму и спектру действия, по строению или по тому, какой организм их производит. Рассмотрим примеры механизмов действия различных классов антибиотиков на примере антибактериальных препаратов.

Антибактериальные средства

В 1945 году Р. Вудворд, Д. Ходжкин и Р. Робинсон первыми расшифровали структуру пенициллиновых антибиотиков, определив их формулы с помощью рентгеноструктурного анализа и химических методов. Позднее, в 1961 году, Е. Абрахам и Г. Ньютон выделили из экстракта плесневого грибка Cephalo-sporium acremonium новый антибиотик — цефалоспорин С. Он не нашел широкого применения, но к началу 1970-х на его основе был синтезирован целый спектр различных полусинтетических цефалоспоринов, имеющих большую активность и более широкий спектр действия, чем их предшественник. Антимикробное действие цефалоспоринов оказалось невероятно похожим на действие пенициллиновых антибиотиков. Поэтому ученые предположили, что это связано со структурной особенностью данных веществ, а именно, с наличием в их молекулах одинакового фрагмента. Ситуация окончательно прояснилась, когда в 1981 году были открыты принципиально новые антибиотические вещества — монобактамы. Оказалось, что первоначальные предположения были верны только отчасти — ошибка была в выборе фрагмента: за проявление такой высокой биологической активности этой большой группы антибиотиков отвечает элемент всего из четырех атомов. Это так называемое бета-лактамное кольцо — гетероциклическая структура, состоящая из трех атомов углерода и одного атома азота, составная часть молекул вышеперечисленных препаратов, которые иначе называют семейством бета-лактамных антибиотиков.

Механизм действия таких антибактериальных препаратов состоит в подавлении синтеза бактериальной клеточной стенки. После попадания антибиотика в клетку бактерия продолжает расти, но ее клеточная стенка, не имеющая возможности достраиваться, становится со временем все тоньше и тоньше и в конце концов лопается, что и приводит микроорганизм к неминуемой гибели. Принципиально важно, что клеточная стенка бактерий имеет специфическую структуру, отличающуюся по составу от стенок клеток других организмов (в том числе и клеток человека). Это и обеспечивает возможность избирательного действия антибиотических веществ без угрозы «невиновным» клеткам.

Следующий класс антибиотиков использует другой метод борьбы — подавление у бактерий синтеза белка. Такой синтез происходит на специальных частицах, названных рибосомами. На них отдельные аминокислоты, доставляемые молекулами-переносчиками — транспортными РНК, последовательно одна за другой соединяются в белок. Один из основных механизмов подавления синтеза белка состоит в следующем. Когда в клетку проникает антибиотик, он присоединяется к рибосоме так, чтобы помешать поступлению в нее транспортных РНК. В итоге нарушается работа рибосом и, как следствие, останавливается сборка белка. Такой механизм действия антибиотиков впервые был установлен в 1950 году.

В настоящее время к антибактериальным препаратам, подавляющим синтез белка, относят классы тетрациклинов, аминогликозидов и макролидов и ряд других антибиотиков (например, хлорамфеникол). Главный антибиотик аминогликозидного ряда — стрептомицин — был открыт З.А. Ваксманом в 1944 году в результате тщательно спланированной программы поиска антибактериальных препаратов. Уникальность действия стрептомицина и других аминогликозидов состоит в том, что они не только полностью подавляют синтез белковых веществ, но и могут нарушать последовательность аминокислот в белке, вызывая образование дефектных белков. Их накопление в клетке может приводить к неправильной работе клеточных систем и гибели бактерии.

Мы рассмотрели всего два наиболее важных механизма действия антибиотических средств. Остальные группы антибиотиков также изменяют, замедляют или подавляют происходящие в микроорганизме жизненно важные процессы, такие как синтез главных составляющих клетки — белков, клеточной стенки, ДНК и т. д.

Гонка вооружений

Не прошло и 10 лет после начала применения пенициллина, как 70% стафилококков уже проявляли устойчивость к нему. А по прошествии всего 25 лет первые пенициллины почти полностью потеряли способность бороться с инфекциями. Этот процесс неизбежен и в связи с широким применением антибиотиков приобретает большое значение.

Бороться с антибиотиками микробам помогает их многочисленность. Если несколько микроорганизмов благодаря каким-то случайным мутациям сумеют обезвредить попавшие в них молекулы антибиотика, а у их потомков механизм борьбы с антибиотиком еще усовершенствуется (например, они начнут синтезировать больше фермента, разрушающего активный центр молекулы антибиотика), рано или поздно большинство микробов этого вида окажутся устойчивыми даже к высоким концентрациям этого антибиотика. Появление устойчивых штаммов микроорганизмов ускоряется бесконтрольным приемом антибиотиков при самолечении и тем, что часто врачи назначают пациентам антибиотики, когда в них нет необходимости.

В 1981 году была основана существующая и по сей день организация МСРПА — Международный союз за разумное применение антибиотиков, а спустя 20 лет появился документ под названием «Глобальная стратегия ВОЗ по сдерживанию резистентности к противомикробным препаратам».

Следуя стратегии ВОЗ, органы здравоохранения любого государства ежегодно готовят списки антибиотических препаратов для применения «только по назначению» с учетом их противомикробной активности и распространенности устойчивых к ним микроорганизмов. Кроме основного всегда существует и так называемый «резервный список» антибиотиков, не предназначенных для широкого применения. Их «берегут» на крайний случай, когда нужно уничтожить штамм, приобретший раньше времени устойчивость к препаратам основной группы. В современных условиях пренебрежение этими правилами в каком-то одном регионе может привести к распространению устойчивой инфекции по всему миру. Поэтому бессистемное использование антимикробных средств приближает то время, когда не останется ни одного штамма микроорганизмов, на которые сможет подействовать хотя бы один из нескольких тысяч известных нам антибиотиков. Тогда нам придется рассчитывать только на собственный иммунитет. Но это уже тема для следующего рассказа.

Статья «» опубликована в журнале «Популярная механика» (№7, Июль 2005).